Diablo III dá continuidade à narrativa épica de Diablo, com jogadores assumindo o papel de cinco personagens heroicos: bárbaro, feiticeiro, arcanista, monge ou caçador de demônios e embarcando em uma jornada perigosa para salvar o mundo de Santuário das forças corrompidas do Inferno Ardente.
Conforme os jogadores se aventuram por cenários detalhados e variados, eles participam de combates emocionantes contra hordas de monstros e chefes desafiadores, ganhando experiência e habilidade, adquirindo artefatos de incrível poder e encontrando personagens-chave que os acompanharão nas batalhas ou os ajudarão ao longo do caminho.