Devil May Cry 4 conta a história de Nero, um jovem cavaleiro da Order of the Sword, um grupo misterioso com o objetivo de exterminar todos os demônios.
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Nero tem a tarefa de encontrar Dante, o misterioso assassino que acabou com o cabeça da Order of the Sword.
Ao mesmo tempo, mais e mais demônios começam a aparecer na cidade. Nero logo descobre os motivos por trás do aparecimento de Dante e a verdade por trás das intenções da Order of the Sword.
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