Apesar de contar a história de Naruto, boa parte do que fez a série andar foi o ódio de Sasuke em sua busca para assassinar seu irmão mais velho, Itachi, em retaliação ao extermínio do clã dos irmão, os Uchiha.
Naruto e os demais ninjas de Konoha se desdobram para impedir que Sasuke fosse para o lado sombrio para perseguir sua obsessão e posteriormente para impedir que ele causasse mal aos habitantes da Vila.
Em Naruto Shippuden, o encontro finalmente ocorreu, com Sasuke saindo com vida do encontro devido a morte súbita de Itachi devido a uma doença desconhecida.
Mesmo morrendo literalmente e quase cego devido ao uso intenso do Mangekyou Sharingan, ferramenta que Sasuke ainda não possuía no tempo desse combate, Itachi simplesmente conduziu a luta como quis para de orientar o caminho de seu irmão mais novo.
Itachi tinha acesso ao Susano’o, Espada de Totsuka, as chamas negras do Amaterasu e era um dos poucos ninjas conhecidos por ter ainda mais talento e inteligência que Sasuke.
O objetivo de Itachi era drenar todo o chakra de Sasuke para que ele não fosse mais capaz de suprimir Orochimaru em seu interior, fazendo com que o vilão voltasse a “superfície”, abrindo a possibilidade de Itachi utilizar a Espada de Totsuka para selar o Sannin em definitivo.
Sasuke ainda causou problemas para seu debilitado irmão, mas sempre que o caldo parecia que ia engrossar, Itachi simplesmente utilizava o Mangekyou Sharingan e voltava a ter controle da batalha.
Se Itachi quisesse mesmo matar Sasuke, o irmão mais novo não ia nem ter tempo de reagir aos ataques mais brutais de um ex-operativo ANBU, ninja renegado nível Kage com acesso ao Mangekyou Sharingan dos mais apelões da série.
